Lost in Nightmares beschrijft een flashback van Chris Redfield, de hoofdpersonage uit Resident Evil 5. De speler neemt controle over Chris of Jill Valentine. Zij zijn op een mi ie in het 'Spencer Estate', een groot landhuis. Er wordt duidelijkheid geschept over wat er precies met Jill is gebeurd.

Met Lost in Nightmares keert Resident Evil terug naar een wat langzamere speelstijl die dichter aansluit bij wat we van de eerste games in de serie gewend zijn. Spelers moeten met minimale middelen zien te overleven tegen aanzienlijk sterkere vijanden.

Extra personages

De speler krijgt bij aankoop van deze uitbreiding twee nieuwe personages voor het nieuwe Mercenaries Reunion, en wel de uit de eerste Resident Evil afkomstige Barry Burton en de femme fatale Excella Gionne. Mercenaries is een spelmodus binnen Resident Evil 5, waarbij je binnen een tijdslimiet zoveel mogelijk punten moet scoren door vijanden af te maken.

De volgende downloadbare content heet Desperate Escape en komt op 3 maart uit. Hierin beleeft de speler wat er gebeurt nadat Jill gered is door Chris en Sheva. De Gold Edition die al deze downloadbare content en het spel zelf bevat is vanaf 12 maart verkrijgbaar.