Mutations zijn wekelijkse evenementen in Left 4 Dead 2 waarin elke week een nieuwe modus wordt aangeboden. Het was de bedoeling dat deze modi ook maar één week speelbaar zouden zijn, maar ontwikkelaar Valve heeft besloten om de Realism Versus variant als vaste modus in het spel op te nemen. Er werd een poll gehouden onder spelers van deze modus om de interesse te meten. 68 procent van de spelers gaf aan de modus permanent in de game te willen zien, 21 procent was tegen het permanent aanbieden en 11 procent meldde dat het ze om het even was. Realism Versus lijkt op de normale versusmodus maar maakt zombies sterker en gebruiksvoorwerpen moeilijker zichtbaar. 

Follow the Liter

De Mutation-modus die deze week door Valve wordt aangeboden heet Follow the Liter, een variatie op de 'Scavenge'-modus. In Follow the Liter moet één van de vier overlevenden een jerrycan met benzine dragen, terwijl de andere drie hem beschermen. In tegenstelling tot de normale Scavenge-modus, is er in Follow the Liter maar één groep jerrycans. Dit zorgt ervoor dat zowel de overlevenden als de geïnfecteerden weten waar het doel zich bevindt.