Uprising is net als Resident Evil: Revelations met het Circle Pad Pro-accessoire te spelen. Dit biedt echter geen nieuwe besturingsvorm, enkel een optie voor linkshandigen om de stuur- en richthand om te wisselen. De moeilijkheidsgraad van het spel is met kleine stapjes aan te passen via het Fiend's Cauldron-systeem. Dit laat spelers verdiende hartjes inzetten om de uitdaging te verhogen.

Als beloning verdienen zij meer hartjes terug bij het verslaan van vijanden en krijgen ze betere bonussen. Lukt het niet om een level op een bepaalde moeilijkheidsgraad te verslaan, dan wordt deze automatisch verlaagd. Het uitdagingsniveau is aan te passen in stappen van 0.1, op een schaal van 0 tot 9.