In de sidescroller nemen spelers controle over de Mexicaanse boer Juan Aguacate. Hij moet El Presidente's dochter redden wanneer ze wordt ontvoerd door een kwaadaardig skelet. In de game moet worden gewisseld tussen twee dimensies - de wereld van de levenden en de wereld van de doden.

De game bevat ook een coöperatieve multiplayermodus en volgens ontwikkelaar Graham Smith krijgt het spel features die specifiek gebruikmaken van het systeem waarop het gespeeld wordt. Wanneer Guacemelee! verschijnt, is nog niet bekend.