In de game gaat hoofdpersonage Nathan Drake op reis om een verloren stad te vinden. Dit brengt hem onder andere in een Arabisch schiereiland en de Rub' al Khali Woestijn. Het verhaal van de game draait volgens Entertainment Weekly vooral om deceptie en zal zich richten op de relatie tussen Drake en zijn mentor Sully.

"Toen we eerst met het idee voor zand kwamen, zagen we alle ogen schitteren en dachten we: 'Ja, dit wordt heel moeilijk, maar laten we het doen!'", aldus ontwikkelaar Naughty Dog's schrijfster Amy Henning. "We zijn een stel nerds", vult co-president Evan Wells aan. "We zoeken ergens naar dat een technische, artistieke uitdaging wordt. Iets dat ons in een gebied van de wereld duwt waar we nooit eerder zijn geweest."

Multiplayer

Volgens het verslag van Entertainment Weekly spendeert Naughty Dog nog meer tijd aan de multiplayer en de cooperatieve modus. "We willen concurrentie vormen voor de grote multiplayergames", aldus Wells. "Het  is voor al onze games heel belangrijk geworden."

Volgens EW komt de game ergens aan het einde van 2011 uit. De website heeft de eerste artwork en teaser trailer geplaatst. Tijdens de Spike Video Game Awards op 11 december wordt de game volledig uit de doeken gedaan.