Mutations zijn wekelijkse evenementen in Left 4 Dead 2 die een week lang nieuwe modi bieden, variërend van Realism Versus tot Chainsaw Ma acre. Elke week staat er een nieuwe mutation centraal en verdwijnt de mutation van vorige week. Een in-game blog vertelt elke week over de mutation die de week erna beschikbaar is. Ook is er een poll waarin spelers hun stem kunnen uitbrengen op hun favoriete mutation.
Realism Versus
De eerste mutation heet Realism Versus en zorgt er onder andere voor dat zombies moeilijker te doden worden en heksen de speler in één klap kunnen doden. The Pa ing komt vandaag uit op Xbox Live en PC en kost 560 Microsoft punten. Eigenaren van de PC-versie kunnen de uitbreiding gratis downloaden.