In Diablo III zijn er twee decennia verstreken sinds de duivelse Diablo, Mephisto en Baal de wereld van Sanctuary verwoest achterlieten. Wanneer Deckard Cain terugkeert naar de ruïnes van Tristram’s Cathedral, op zoek naar aanwijzingen van nieuw kwaad, stort een komeet neer op de exacte plek waar Diablo ooit de wereld betrad.
Diablo III kent vijf verschillende kla en om uit te kiezen, waarvan er een al eerder in de serie voorkwam, de Barbarian. Verder is er de Demon Hunter, de Monk, de Wizard en de Witch Doctor. Deze laatste kla e is vergelijkbaar met de Necromancer uit Diablo II en kan onder meer hulpjes oproepen om aan zijn zijde te laten vechten.