In Darksiders bestuurt de speler War, één van de Four Horsemen of the Apocalypse, honderd jaar na de Bijbelse Apocalyps. Bijna alle speciale krachten van War zijn hem echter ontnomen en dus is het aan de speler om al deze verloren gaven terug te verdienen. Daarnaast moet er uitgezocht worden wie de Apocalyps voortijdig heeft laten losbarsten.

De grafische stijl van de game is verzonnen door striptekenaar Joe Madureira, bekend van onder andere de Age of Apocalypse-verhaallijn van stripboekenreeks Uncanny X-Men en Marvel's The Ultimates 3.