De belangrijkste vijand in Hitman: Absolution, Blake Dexter, wordt vertolkt door Keith Carradine, onder andere bekend van Dexter en Cowboys & Aliens. Diana Burnwood is Agent 47's helper en wordt gespeeld door Marsha Thomason. Zij speelde onder andere in de series Las Vegas en Lost. Burnwood is Agent 47's enige menselijke relatie en ze kennen elkaar al vele jaren. Zij verzorgt de contracten, locaties en de doelwitten voor de huurmoordenaar.
Ontwikkelaar IO Interactive werkt samen met een dozijn Hollywood-acteurs aan het volgende deel in de Hitman-serie, die volgend jaar uitkomt. Dit gebeurt allemaal in de Giant Studios, die eerder gebruikt werden voor het filmen van James Camerons Avatar. Daar worden onder andere scènes opgenomen waarbij tot zeven acteurs tegelijkertijd op de set staan.
Emotioneel
Volgens directeur Tore Blystad bevat Absolution een emotionele verhaallijn die zich tijdens de game langzaam ontvouwt. De game richt zich meer op empathie en emoties, wat de reden is dat de studio gekozen heeft voor echte acteurs. "We hebben acteurs als Marsha en Keith die met het hele lichaam acteren, waarbij het gezicht en de stem op hetzelfde moment worden opgenomen. Sommige scènes waren erg complex omdat de acteurs van verschillende attributen gebruikmaakten en er interactie was tu en de acteurs."
Volgens uitgever Square Enix neemt Agent 47 in Absolution de "gevaarlijkste opdracht ooit" aan. "Verraden door de mensen die hij vertrouwde en opgejaagd door de politie, raakt hij verzeild in een duister complot en moet hij op zoek naar de waarheid in een corrupte en geflipte wereld." Absolution is door IO helemaal opnieuw opgebouwd met de nieuwe Glacier 2-technologie. Het verhaal en de uitstraling van de game zijn volgens de ontwikkelaar "stijlvoller, serieuzer en donkerder".