De gameplay toont een vuurgevecht in een stad die zich in Noord-Afrika lijkt te bevinden. Nathan Drake en zijn leermeester Sully komen in een vuurgevecht terecht en proberen een truck met een mitrailleur te ontvluchten. Ondertu en zijn ze op zoek naar Nathans broer Sam, die een belangrijke rol in het verhaal speelt.
Uncharted 4: A Thief's End komt begin 2016 uit. De multiplayerbèta begint later dit jaar. Toegang tot deze bèta zit inbegrepen bij The Nathan Drake Collection, een bundel die de voorgaande drie Uncharted-spellen remastert voor de PlayStation 4.