Total Overdose is een over-the-top actiegame waarin je in de rol van Ramiro Cruz de ware toedracht van de moord op je vader, probeert te achterhalen. Ramiro is niet bepaald een man van de subtiele aanpak en gedurende het spel zul je duizenden tegenstanders om zeep helpen. Ramiro beschikt over een flink arsenaal aan vuurwapens, granaten en molotov-cocktails, maar dit zal met de overmacht aan vijanden niet altijd voldoende blijken. Daarom heb je de beschikking over Loco Moves, wat vaak spectaculaire, effectieve of grappige aanvalstechnieken zijn waarvan je er slechts een beperkt tot je beschikking hebt.

Om Loco Moves te verkrijgen in Total Overdose dien je combo's te maken. Een combo houdt in dat je meerdere tegenstanders kort na elkaar uit de weg ruimt. Wanneer je een tegenstander doodt zal onder in beeld een klokje beginnen te lopen. Lukt het je om binnen de tijd een volgende tegenstander neer te maaien, dan wordt je combo verlengd en krijg je extra tijd op de klok. Wanneer je een combo van drie maakt, krijg je wat extra gezondheid. Bij een combo van zes krijg je een gemiddelde Loco Move tot je beschikking. De meest extreme varianten krijg je bij combo's van negen, twaalf of zelfs hoger.

Golden Gun

De Golden Gun is een extreme krachtig wapen waarmee je tegenstanders in één schot om kunt leggen. Wanneer je de Golden Gun activeert krijg je de beschikking over een viertal kogels. Handig is dat je met de Golden Gun niet echt op een tegenstander hoeft te mikken. Zodra je ziet dat er een rode cirkel om een tegenstander verschijnt, weet je zeker dat je raak zult schieten. De enige tegenstanders die bestand zijn tegen de Golden Gun, zijn de eindbazen.

Tornado

De Tornado is een Loco Move die vooral goed van pas komt wanneer je van alle kanten tegenlijk door tegenstanders belaagd wordt. Na het activeren van de Tornado zal Ramiro namelijk een soort pirouette maken terwijl hij met zijn machinegeweren 360 graden om zich heen schiet. Eenmaal weer geland krijg je een samenvatting van de schade die dit heeft aangericht, met een aantal korte plaatjes van de tegenstanders die je gedood hebt en de objecten die je hebt doen exploderen. De Tornado werkt ook goed wanneer je combo-klokje bijna zijn einde bereikt heeft. De tijd pauzeert namelijk even wanneer je de Tornado uit voert en de kans dat er een tegenstander geraakt wordt, is aanzienlijk.

El Toro

El Toro, oftewel De Stier, tovert Ramiro om in een vooruit stormend rund. Ramiro met zijn hoofd naar voren aan een duizelingwekkende snelheid op zijn tegenstanders afstormen. Je hebt nog wel iets van controle over de richting waarin hij zich op beweegt, maar door de snelheid heb je een hoge draaicirkel waardoor je een mooi pad moet kiezen om overheen te stormen. De tegenstanders die op je pad staan, zijn verleden tijd.

El Mariachi

El Mariachi verschaft je twee gitaarkoffers waarin machinegeweren verstopt zitten. Deze vuren ontzettend snel en richten een enorme schade aan. Je snelheid neemt wel af wanneer je de koffers met je meedraagt, waardoor je in je actie beperkt bent tot de ruimte waarin je je bevindt. Zijn je tegenstanders op, dan kun je beter zo snel mogelijk je Loco Move afsluiten want de tijd om je combo te handhaven, wordt steeds kleiner.

Piñata

De Piñata is misschien wel de grappigste van alle Loco Moves. Dit is namelijk een schattig voorwerp van papier mâché, bijvoorbeeld een eendje, dat de aandacht van je tegenstanders trekt. Zij zullen erop af lopen om het beestje te vertroetelen, vergezeld van één van de meest briljante 'koedie-koedie' geluidjes uit de historie van de videogames. De liefkozing zal niet lang duren, want de Piñata doet na enkele seconde BOEM! Aan jou dus om de verleiding te weerstaan om zelf naar het schattige beestje toe te lopen.

El Mysterioso

Met de El Mysterioso roep je een zwaar gestoorde worstelaar tot je, die in jou naam wel even wat tegenstanders tegen de grond werkt. De worstelaar is gekleed in een felgekleurde outfit en hanteert het liefst een honkbalknuppel, terwijl hij met de meest vreemde kreten de tegenstanders te lijf gaat. Je kunt zelf beter uit de buurt blijven van Mysterioso, want hij is een gevaar voor vriend en vijand. Wanneer Mysterioso de tegenstanders tegen de vloer werkt kun je zelf rustig in de omgeving op zoek naar gezondheid of andere voorwerpen, omdat de worstelaar er wel voor zorgt dat je combo in stand blijft.

Sombrero of Death

Net als El Mysterioso is de Sombrero of Death een personage dat je op kunt roepen. Dit keer natuurlijk geen worstelaar, maar een man in een Day of the Dead outfit (pakje met skelet-opdruk) en op zijn hoofd een Sombrero. Nog meer dan bij El Mysterioso is het bij de Sombrero of Death van belang uit zijn buurt te blijven. Hij hanteert namelijk een granaatwerper en schiet op alles en iedereen dat beweegt. Ongecontroleerd, gevaarlijk, maar ook minstens zo effectief.