Hitman is het Engelse woord voor Huurmoordenaar. En dat is nou precies waar het in dit spel om draait. Je kruipt namelijk in de huid van een huurmoordenaar met de naam '47'. Zijn echte naam zullen we nooit te weten komen. 47 is een hele koele man die nergens om lijkt te geven en absoluut geen emoties toont. Perfect voor het baantje dus.

47 denkt dat hij opdrachten uitvoert voor verschillende mensen, maar in werkelijkheid wordt hij gebruikt om sporen op te ruimen van een revolutionair genetisch experiment waar 47 zelf het prototype van was. Tijdens het verloop van het spel wordt dit duidelijk en realiseert hij zich dat hij het volgende slachtoffer zal zijn.

Er zijn 26 verschillende mi ies in het spel aanwezig, die zich afspelen in straten en gebouwen van vijf grote steden over de hele wereld. Opvallend hierbij is dat ook Rotterdam tot deze steden behoort! Verder nog Chinatown, in een jungle en een aantal andere steden. Het is mogelijk om deze mi ies te volbrengen door er op los te knallen en overal rond te rennen. MAAR, er is ook een makkelijkere manier. De bedoeling is namelijk om alles van te voren goed te plannen en zo weinig mogelijk in het zicht te blijven. Er moeten zo weinig mogelijk kogels gebruikt worden en het is de bedoeling dat niemand je kan zien, behalve degene die jij vermoord dan, maar dan wel vlak voor dat moment . Ook is het van groot belang om een vluchtroute op te stellen. Want als een VIP (Very Important Person ) neergeschoten wordt, dan kan het vanzelfsprekend genoemd worden dat de hel losbarst.

Bij het plannen en uitvoeren van je mi ies heb je alle vrijheid. Je kunt bijvoorbeeld in een donker hoekje gaan zitten en wachten tot het slachtoffer in het vizier loopt van jouw sniper rifle. Het is ook mogelijk om gewoon een bewaker overhoop te schieten, het lichaam weg te bergen en zijn uniform aan te trekken, om zo naar binnen te sluipen. Het opbergen van lichamen is sowieso erg belangrijk in dit spel, want iedereen is gelijk in rep en roer zodra er een dood lichaam gevonden wordt. Hoe minder opvallend, en hoe minder doden er zijn gevallen, hoe meer geld je krijgt van de opdrachtgevers. Hiermee kan je allerlei hulpmiddelen kopen voor de volgende mi ies. Voorbeelden hiervan zijn bijvoorbeeld sniper rifles, MP5's, kogelvrije vesten, gif, vallen en andere grapjes. Geld speelt dus een hele belangrijke rol in deze game!