Het vechtsysteem van Fight Night Round 2 is grotendeels gelijk gebleven aan zijn voorloper. Voor wie het eerste deel niet gespeeld heeft, een korte uiteenzetting. De rechter analoge stick wordt in Fight Night gebruikt voor het uitdelen van de klappen. Beweeg je de stick naar voren, dan geef je een rechte klap naar voren. Beweeg je de stick eerst op zij en draai je hem vervolgens naar voren, dan geef je een linkse of rechtse hoek. Met een beweging schuin naar achteren en vervolgens naar voren, geef je tenslotte een uppercut. De beweging die je maakt met de stick komt enigszins overeen met de beweging die de hand van de bokser maakt, waardoor je de verschillende bewegingen zonder al te veel moeite onder de knie hebt.

Ook acties als klappen tegenhouden en ontwijken gebeurt middels de rechter analoge stick, in combinatie met een van de schouderknoppen. Bij het vechten draait het vooral om anticipatie. Goed kijken naar welke beweging de tegenstander uit zal voeren en snel de corresponderende tegenactie uitvoeren, staan garant voor een overwinning. Dit is echter lang niet zo eenvoudig als het lijkt, omdat vooral op de hogere niveaus het tempo van de gevechten erg hoog ligt.

Nieuw in Fight Night Round 2 zijn de Haymakers, dit zijn extra harde klappen die wat meer tijd kosten om goed uit te voeren. Om zo'n harde klap uit te voeren dient een bokser zijn hand naar achteren te trekken, alvorens naar voren te stoten. Dit is precies wat je in Fight Night ook met je analoge stick zult moeten doen. Je kiest eerst het type slag, hoek of uppercut, door de stick naar opzij of schuin naar onderen te bewegen. Vervolgens beweeg je de stick verder omlaag, waarna een krachtmetertje toeneemt. Daarna is het een kwestie van de analoge stick weer naar voren te bewegen om de destructieve klap tot uitvoering te brengen. Het klinkt opnieuw vrij ingewikkeld, maar eenmaal je er wat mee oefent kun je vrij makkelijk Haymakers uit je mouw schudden.

Toch betekent dit niet dat je continu Haymakers uit zult voeren, want een gemiste Haymaker kan een cruciale wending in de wedstrijd betekenen. Je bokser heeft immers al zijn krachten verspild aan de gemiste klap en zal even beduusd om zich heen staan te kijken. De tegenstander kan vervolgens zonder enige weerstand zijn klappen en Haymakers op je los laten. Haymakers voer je dan ook het beste uit, wanneer je zeker bent dat je klap zijn doel zal treffen. Vooral wanneer de tegenstander op het punt staat knock-out te gaan, kun je hem met een Haymaker in één klap tegen de grond meppen. Heerlijk!

Ook verwondingen spelen een grote rol in Fight Night Round 2. Niet alleen zijn de zwellingen en sneeën in de gezichten van de boksers prachtig weergegeven, ze spelen ook een rol in de gameplay. Een bokser op zijn zere plekjes raken, maakt je klappen namelijk extra schadelijk. Tu en twee rondes door kun je met een andere nieuwe feature, de Cutman, je verwondingen weer zo goed als het gaat, proberen te herstellen. De Cutman is een soort van minigame waarbij je met je analoge sticks bepaalde bewegingen moet maken die je zwellingen doen afnemen. Je dient hierbij ook keuzes te maken over welke verwondingen je het eerst probeert te herstellen, enigszins inspelend op de tactiek van je tegenstander. De plaatsen waar deze het vaakst slaat, herstel je liefst zo goed mogelijk, zodat je weer wat klappen kunt inca eren.