Het verhaal speelt zich enige tijd na het origineel af als de Agency de controle van de stad op zich heeft genomen. De inwoners komen echter in oproer, omdat de Agency een uitbraak van een virus dat mensen in zombie-achtige wezens verandert, in de doofpot probeerde te stoppen. Een bende van burgers, die zichzelf The Cell noemen, vernietigen het agentprogramma en laten zo de Agency mank achter. Nadat het programma weer hersteld is, is het de taak van de speler, als een agent, om de stad terug te veroveren van The Cell en de geïnfecteerden.

Aangepaste stad

Het was al bekend dat Crackdown 2 zich in dezelfde stad afspeelt als het eerste deel, namelijk Pacific City. Het stratenplan is nog intact, sommige gebouwen zijn inmiddels afgebroken en de stad ziet er over het algemeen grimmiger uit. Pacific City zal naarmate het verhaal vordert bovendien aftakelen door de infectie van burgers.

De dag/nacht-cyclus heeft volgens het artikel grote invloed op de uit te voeren mi ies. Als het donker is komen de geïnfecteerden namelijk naar buiten en deze worden sterker naarmate het spel vordert.

Variatie

Het spel laat ditmaal de Support Points achterwege: als de speler kogels nodig heeft of een ander wapen wil gebruiken, kan op elk moment en overal bevoorrading ingeroepen worden. Daarnaast belooft ontwikkelaar Ruffian een grotere variatie aan wapens.

Deze variatie moet ook terug te vinden zijn in de voertuigen. Alle agency-voertuigen uit het origineel keren terug, daarnaast wordt onder andere een helikopter toegevoegd. De burgervoertuigen zijn ook aangepast aan de veranderde situatie in de stad en zullen bepantserd zijn en soms voorzien van wapens

Eerder was al uitgelekt dat het spel met vier spelers coöperatief speelbaar zal zijn en met 16 spelers competitief. Het spel zal hierbij een  progre iesysteem hanteren dat vergelijkbaar is met dat van Call of Duty 4. Er zullen zodoende gaandeweg nieuwe wapens en upgrades vrijgespeeld worden.