Operation Raccoon City is, net als de SOCOM-games, een team-based third-person shooter met een coöperatieve modus voor vier spelers. De game speelt zich af in 1998, het jaar dat het zombievirus uitbreekt in Raccoon City. Het spel toont de gebeurtenissen vanuit het perspectief van de mensen die verantwoordelijk zijn voor de uitbraak die het hele stadje heeft vernietigd, het bedrijf Umbrella. Gebeurtenissen uit Resident Evil 2 en 3 worden opnieuw verteld vanuit dit perspectief, daarbij kan het zijn dat het verhaal dit keer een andere wending neemt.

Spelers stappen in de schoenen van een van vier leden van het Umbrella Security Services-team. Het doel van dit team is om alle bewijzen van de virusuitbraak uit te wissen. Dit betekent dat ze het niet alleen opnemen tegen zombies en andere monsters, maar ook dat ze overlevenden moeten vermoorden. Daar komt nog bij dat het USS-team moet strijden tegen een team soldaten van de Amerikaanse overheid. Spelers zullen verschillende bekende personages uit het Resident Evil-universum tegenkomen. Zo zal Leon S. Kennedy uit delen 2 en 4 door het USS-team moeten worden vermoord. 

Naast de singleplayer- en coöperatieve modus bevat Resident Evil: Raccoon City ook een competitieve multiplayermodus. Volgens Capcom zal deze modus een unieke game-ervaring opleveren doordat de strijd zich tussen drie verschillende facties afspeelt: de Umbrella Security Service, US Special Ops en de zombies en monsters.