Resident Evil 6 speelt zich tien jaar na de gebeurtenissen in Raccoon City af. De president van de Verenigde Staten heeft besloten de echte gang van zaken rondom dit incident bekend te maken in de hoop dat het de huidige mensheid afschrikt en zo het aantal gevallen van bioterrorisme vermindert. Het is aan Leon Kennedy om hem te confronteren wanneer hij zelf slachtoffer wordt van een aanval.

Het zesde deel vertelt ook het verhaal van Chris Redfield, lid van de Bioterrorism Security Assessment Alliance. Hij reist af naar China, dat net als de Verenigde Staten gebukt gaat onder de aanwezigheid van bioterrorisme. De paden van Leon en Chris zullen elkaar kruisen en zij moeten er samen voor zorgen dat de mensheid wordt bevrijd van deze wereldwijde dreiging. Resident Evil 6 belooft zowel een singleplayer- als een coöperatieve ervaring. Of het spel volledig in coöp speelbaar is, is nog niet duidelijk.