Nadat Wells werd gevraagd of Naughty Dog een hoofdpersonage zou verwijderen als dit ten goede komt van het verhaal, zei hij het zonder twijfel te doen. "Als dat is wat nodig is, dan is dat wat we doen," aldus Wells. "En niet alleen voor de dramatische inslagwaarde – het zou absoluut in de verhaallijn moeten passen en een aspect van Drake’s karakter moeten blootleggen dat we willen uitdiepen."

Daarnaast liet de ontwikkelaar weten dat zowel Chloe als Elena uit het tweede deel, een minder prominente rol aannemen in Uncharted 3. "We proberen dingen vers te houden en trekken bepaalde aspecten van Nate’s persoonlijkheid naar buiten, evenals de personages die hem vergezellen," aldus Wells. "Chloe en Elena zijn terug, maar de nadruk van het verhaal ligt niet meer op hun, wat in Uncharted 2 wel het geval was. Deze keer ligt de nadruk op Victor Sullivan en zijn mentor/protegé relatie met Drake."