Sheen zal in de huid kruipen van de Illusive Man. Carrie-Anne Moss, bekend om haar rol als Trinity in The Matrix-trilogie, vertolkt in Mass Effect 2 de rol van misdaadkoningin Aria Y'Loak. Michael Dorn, die Worf speelde in de televisieserie Star Trek: The Next Generation, spreekt het personage Gatatog Uvenk in.

Seth Green en David Anderson spraken in het eerste deel van Mass Effect al de stemmen in van respectievelijk Joker en David Anderson en keren voor het tweede deel weer terug in de studio.

Ook Tricia Helfer en Adam Baldwin zullen in het spel te vinden zijn. Beiden waren ze al eerder te horen in een game. Zo deed Helfer de stem van Black Cat in Spider-man: Web of Shadows en waren ze samen te horen in Halo 3: ODST.

Emotie

De reden voor het gebruik van bekende acteurs is volgens mede-oprichter van Bioware, Ray Muzyka, om emotie over te brengen. "Tijdens de ontwikkeling is het belangrijk voor ons dat we een verhaal met emotie vertellen. De hoogstaande stemacteurs in Mass Effect 2 helpen om dit doel te bereiken. Geloofwaardige, krachtige persoonlijkheden zijn essentieel om een aangrijpende ervaring tijdens het verhaal te leveren en we hebben een ongelooflijke cast verzameld die de hoog gelegde lat in het eerste deel alleen maar gaat overtreffen."

Muzyka heeft al eens eerder gemeld dat een verhaal van onder meer Mass Effect 2 spelers dusdanig moet raken dat ze gaan huilen. Mass Effect 2 ligt vanaf 29 januari 2010 in de winkels voor zowel de PC als Xbox 360.