Killer is Dead zet de speler in de schoenen van een veroordeelde man die een huurmoordenaar moet doden. De gameplay van het spel wordt door Famitsu omschreven als een combinatie tussen die van No More Heroes en Killer 7. Tijdens actiescènes maakt de speler gebruik van een zwaard, net als in No More Heroes. Naar verluidt wordt Killer is Dead ook omschreven als de duistere kant van James Bond, inclusief Bond girls.

De Japanse studio Grasshopper Manufacture is naast Killer 7 en No More Heroes onder meer bekend van Sine Mora, Shadows of the Damned en Lollipop Chainsaw.