Mutations zijn evenementen in Left 4 Dead 2 die een week lang een nieuwe modus bieden. Hoewel eerder door ontwikkelaar Valve werd gemeld dat Realism Versus de eerste mutation zou zijn, is nu bekendgemaakt dat deze week Bleed Out te spelen is. Dit zorgt ervoor dat spelers langzaam 'doodbloeden' en dat ze binnen een bepaalde tijd bij hun doel moeten komen. Alle EHBO-dozen worden uit de game gehaald, waardoor spelers hun energie enkel omhoog kunnen krijgen door een pijnstiller of een adrenaline-injectie.

Iedere week wordt er een nieuwe mutation in werking gesteld en Valve belooft gaandeweg meer dan twintig mutations uit te brengen. Spelers kunnen middels een in-game poll hun stem uitbrengen op hun favoriete mutation.