Er zijn maar weinig games met een origineel thema. Als spellen zich niet in de Middeleeuwen afspelen, dan is het wel de Tweede Wereldoorlog of de toekomst die als decor dient. Ongeacht waar het zich afspeelt, is het redden van de mensheid meestal je voornaamste doel. Destroy All Humans! keert de kont tegen de krib en pakt het volledig anders aan: het spel situeert zich af in de jaren 50 en in plaats van de mensheid te redden, dien je deze uit te roeien. Hoe dit bevalt lees je hier.