Het kaartspel heeft een simpele opzet en is vooral populair vanwege zijn onorthodoxe onderwerpen.

In Cards of Humanity wordt per ronde een zwarte kaart gespeeld. Op deze kaart staat een grappige of bizarre vraag. Andere spelers kunnen daarna het volgens hen best passende antwoord met een witte kaart spelen. De persoon die de zwarte kaart trok, de winnaar van de vorige ronde, bepaalt vervolgens welke kaart hier het beste bij aansluit. Dat wordt beloond met een punt.