Er zijn vijftien tot twintig verschillende vijandelijke klassen. Elk type kent daarbij nog verschillende variaties, waardoor het totaal aantal vijanden op tweehonderd tot driehonderd komt. De Skags en Bandits uit het eerste deel, komen in geüpgrade vorm terug. Enkele voorbeelden van nieuwe vijanden zijn de Threshers, een dier dat zichzelf ingraaft en de enorme Goliath.

De verschillende vijanden zijn slimmer in hun manieren van aanvallen. Zo kunnen Marauders, een type Bandit, nu beter gebruik maken van elkaar en de omgeving, waardoor ze onder andere op daken kunnen springen en op zoek gaan naar manieren om de speler te omsingelen.